«История биологии не знает более выразительного примера многовекового обсуждения проблемы, чем дискуссия о наследовании или о ненаследовании приобретенных признаков», — это слова известного биолога и историка науки Л.Я. Бляхера. В истории науки, пожалуй, можно вспомнить аналогичную ситуацию с попытками превращения химических элементов. Алхимики на протяжении нескольких веков верили в эту возможность, затем химия прочно утвердилась в постулате неизменности химических элементов. Д.И. Менделеев в начале ХХ века отказывался верить в возможность превращения элементов, хотя в пользу этого уже появились первые факты. Спустя 30 лет исследования по превращению элементов и анализа их эволюции в атомной физике и химии стали повседневностью. Кто же оказался прав в многовековом споре? Можно сказать, что на уровне химических взаимодействий действительно не происходит превращения элементов, а на атомном уровне — оно правило.
Напрашивается сравнение и с проблемой наследования приобретенных признаков. Если считать, что лишь хромосомы и структура ДНК определяют наследственную конституцию клетки или организма, а вновь возникающие наследственные изменения сводить только к мутациям, вызванным изменениями хромосомной ДНК, тогда проблему можно считать «закрытой». Не видно пути от признака к генам, аналогично тому, как свойства негатива не зависят от того, хорошо или плохо получилось фото (позитив).
И, тем не менее, старая проблема должна быть пересмотрена, нельзя сводить всю наследственную систему к структуре генов, расположенных в хромосомах. Наследственная система клетки (организма) включает не только структуру генетических элементов, но и динамические связи между ними и некоторые целостные свойства, характерные для каждого вида.
Устойчивость двойной спирали ДНК в составе хромосомы оказалась вовсе не подобна устойчивости атома. Стабильность ДНК постоянно регулируется целой системой ферментов, за которые отвечают особые гены «домашнего хозяйства» и гены метаболизма ДНК. Продукты этих генов образуют белковые комплексы, которые зорко следят за устойчивостью каждого звена ДНК и непрерывно исправляют повреждения в них. Они же обеспечивают относительную надежность и точность воспроизведения молекул ДНК. Степень активности этих комплексов весьма чувствительна к физиологическому состоянию клетки. Устойчивость ДНК и темп ее мутаций могут в случае клеточного стресса (голодание, действие агентов, останавливающих деление) меняться в десятки раз. При этом активируются открытые американской исследовательницей МакКлинток семейства мобильных элементов, и клетка переходит в режим поиска, удачно названный «природная генетическая инженерия».
Геном содержит парный набор хромосом, и гены-гомологи, вопреки одному из основных менделевских постулатов, способны вести диалог, изменяясь сами или наследственно меняя партнера. Хромосомы и их элементы способны хранить память о том, побывали они в составе женского или мужского организма. Отдельные сегменты способны увеличиваться в числе, покидать лоно хромосомы, функционировать и воспроизводиться самостоятельно. Регуляция состояний генетических блоков, передаваемая в ряду поколений, образует мало исследованную сферу динамической или надгенной (эпигенетической) наследственности. Во многих случаях нельзя сказать, связан определенный наследственный признак (фенотип) с изменениями в тексте ДНК или с изменениями состояния данного участка хромосомы. Эти и другие открытия в молекулярной генетике привели к ревизии многих положений классической генетики. И, говоря юридически, «дело», стоящее в заголовке, принято к пересмотру по вновь открывшимся обстоятельствам.
Молекулярные жирафы в духе Ламарка
Наследственная система — лишь часть организации клетки. В ней за последние два-три десятилетия открыта непредвиденная сфера сложности и координации, совместимая с компьютерной технологией и целеполаганием. Клетка непрерывно собирает и анализирует информацию о своем внутреннем состоянии и внешней среде, принимая решения о росте, движении, дифференцировке.
Клетки способны ответить на вызов среды активным генетическим поиском, а не пассивно ждать случайного возникновения мутации, которая будет угодна «всемогущему» отбору. Клеточный поиск может включать и создание новых текстов, и перемены в количественном составе и расположении генетических элементов, и запуск программ, координирующих одномоментно работу десятков генов, и создание новых устойчивых систем генной регуляции. Рассмотрим примеры.
Скажем, устойчивость клеток (организмов) к яду в некоторых случаях может повышаться в сотни раз, чего нельзя достигнуть никакой мутацией. Оказалось, что сегменты хромосом с геном устойчивости способны отрываться от своего лона, увеличиваться в числе (амплификация), воспроизводиться в цитоплазме в большом количестве, принимая разные внешние воплощения, вплоть до так называемых мини-хромосом. Чем больше доза яда, тем больше возникает защитных копий. В модельных опытах по химическому блокированию деления одноклеточного паразита лейшмании устойчивость этого простейшего организма к яду могла возрастать в 1000 раз! При этом доля размноженных сегментов с геном устойчивости достигала 10 процентов генома! Когда действие яда прекращалось, пропорционально уменьшалось число свободных копий. Но некоторая часть их оставалась в цитоплазме и после полного исчезновения яда. Это своего рода материализованная память о бывшем испытании. Когда возобновляли действие яда, оставшиеся защитные копии гена быстро преумножались (амплифицировались) по уже накатанному сценарию.
Позвольте, да это ж явная модель известной жирафы Ламарка!
По дарвиновской теории эволюции приспособительные преобразования создаются шаг за шагом путем отбора тех, у которых случайно возникли «нужные» наследственные изменения. Но это оказалось упрощением, совершенно неверным представлением о степени сложности клетки и ее способности к целесообразному поведению.
Цена дарвиновской селективной эволюции и время (число поколений), нужные для перебора случайных признаков, постоянно вызывали сомнение у биологов. С другой стороны, эволюционный сценарий Ламарка избавляет от унизительной необходимости верить, что «все живое лишь помарка за короткий вымороченный день». Вот почему Осип Мандельштам, который под влиянием своего друга эволюциониста Б.С. Кузина прочитал труды многих великих натуралистов, в своем поэтическом шедевре назвал Ламарка фехтовальщиком за честь природы. Выморочный день и помарка — это поэтические метафоры естественного отбора и борьбы за существование, в жертву которым должны приноситься живые организмы за каждый шаг эволюции.
В 1994 году к 250-му юбилею Ламарка (1744-1829) профессор Петербургского университета известный зоолог-эволюционист Лев Николаевич Серавин опубликовал вдохновенную статью, названную «Похвальное слово Ламарку». Он напомнил, что роль Ламарка в биологии колоссальна. Здесь и открытия в систематике животных, которые впервые были подразделены на две резко различные линии — позвоночные и беспозвоночные, и принцип биологического прогресса, свойственное живой природе повышение уровня организации («лестница существ Ламарка»), и первая, выдвинутая за 50 лет до Дарвина, теория эволюции путем трансформации видов, и, наконец, изобретение самого термина «биология». Но случилось так, что возобладала свойственная людям психологическая особенность упрощать явления подобно детям, дающим друг другу клички, выпячивая какую-либо одну внешнюю и порой маловажную особенность. Так и в случае с Ламарком — его вспоминают больше всего в связи с термином «ламаркизм», понимая под этим феномен наследования результатов упражнений или модификаций фенотипа, вызванных средой.
Но когда исследования перешли на молекулярный уровень, выяснилось, что граница между признаками и наследственными задатками здесь может быть зыбкой, в зависимости от того, что считать признаком. Например, число, клеточная топография и разные воплощения размноженных защитных внехромосомных сегментов ДНК при действии яда — это и наследственный элемент, и признак одновременно. В большинстве практических случаев можно исходить из того, что вызванные средой или физиологической нагрузкой вариации признака (к примеру мышцы тяжелоатлета) не наследуются, однако сложности возникают, если исследования переходят на клеточный или молекулярный уровень.
Приведем еще один пример «молекулярной жирафы» из области медицинской генетики. Недавно была открыта группа болезней, связанных тем, что в ДНК образуются особые островки тринуклеотидных повторов, которые самопроизвольно, в силу неясных еще внутренних свойств аппарата воспроизведения ДНК увеличиваются в размерах в ряду поколений. Совсем как шея у жирафы. Только последствия такой автоматической или автогенетической экспансии повторов получаются печальные. В 1943 году была описана сцепленная с полом умственная недостаточность, поражающая в основном мужчин. В 1969 году было найдено, что у таких пациентов Х-хромосома обладает повышенной ломкостью в одном определенном районе. Значительная часть мужчин, носителей мутантного гена, не заболевают. Однако, пройдя одно поколение через дочерей, хромосома с мутантным геном неизменно вызывает заболевание у мальчиков-внуков. Происходит предсказуемое автоматическое усиление действия мутации в ряду поколений. Подобные факты были замечены медиками давно, но генетики склонны были считать такое предмутационное состояние или «упреждение» болезни предрассудком.
В 1991 году ген, приводящий к синдрому возрастающей в поколениях умственной отсталости, был клонирован. Клонирование во многом позволило понять удивительные семейные особенности наследования. Оказывается, в структуре ДНК этого гена в норме у всех людей есть островки тринуклеотидных повторов (ЦГГ или цитозин — гуанин — гуанин). Если повторов от 6 до 46 — это в пределах нормы. Если число этих же повторов составляет 52-100, то ситуация уже предмутационная, с высокой предрасположенностью к заболеванию мужских потомков. Причем, чем больше блок повторов, тем выше вероятность, что у потомков мутация умственной недостаточности проявится полностью. При числе повторов в гене 200-250 у всех мужчин, носителей такого блока, возникает умственная отсталость.
В этом случае мы имеем еще один аналог «молекулярной жирафы» Ламарка. Достаточно только представить вместо усиления умственной отсталости увеличение шеи жирафы… Так что права оказалась дочь Ламарка, пророчившая, что потомки оценят отвергнутые идеи ее великого отца.
Наследование приобретенных признаков становится правилом в тех случаях, когда видимый признак зависит от соотношения в клетке постоянных и необязательных или факультативных элементов генома. Следующий пример — наилучший для доказательства этой мысли. Французские генетики еще перед войной нашли, что некоторые линии плодовых мушек дрозофил отличаются необычной чувствительностью к углекислому газу. На обычных дрозофил углекислый газ действует, как наркоз, от которого они быстро отходят, если газ убрать. Мухи же из чувствительных линий падают замертво после нескольких секунд воздействия. Этот признак наследовался по материнской линии.
Оказалось, что при инъекции цитоплазмы этот признак можно было передать, как инфекцию, другим особям, даже из близких видов. Тогда как при совместном проживании в течение ряда поколений дрозофил из чувствительных и нечувствительных линий никакого заражения не происходит.
Разгадка парадокса прояснилась, когда было найдено, что признак чувствительности зависит от численности и скорости размножения внутриклеточного вируса «сигма» (он напоминает по форме вирус бешенства у млекопитающих), который населяет дыхательные пути и усиленно размножается при образовании яйцеклеток. С ними он вертикально передается из поколения в поколения. Наружу, за пределы клеток-мишеней, вирус не выходит, поэтому он в обычных условиях не инфекционен.
Вот здесь — внимание. Если взять дрозофил из чувствительных линий и в самом начале их развития подействовать краткое время повышенной температурой, то размножение вируса блокируется. В результате появившиеся на свет дрозофилы из чувствительных становятся устойчивыми (вируса больше нет!), и этот новый для данной линии признак устойчивости наследуется. Теперь представим, что мы ничего не знаем о внутриклеточном вирусе-сожителе. Формально ситуация такова: внешнее воздействие в ходе раннего этапа развития привело к появлению нового признака, который наследовался. Подобное наследование, повторим, весьма вероятно в тех случаях, когда некие наследственные особенности зависят от числа и распределения по геному разных семейств мобильных элементов. А они обнаружены уже у всех организмов!
Беременность бабушек и здоровье внуков
«Кто меня волшебной властью // Из ничтожества создал? // Душу мне наполнил страстью // Ум сомнением взволновал».
Этот вечный вопрос, мучивший Пушкина, теперь из философской и теологической сферы стал предметом острых обсуждений и даже законодательного регулирования. Не потому, что мы лучше, чем библейские мудрецы или Пушкин, понимаем, что и как из ничтожества создает Душу и Ум.
А потому, что эмбриология и генетическая инженерия приблизились к опасному манипулированию гаметами, зиготами и эмбрионами. Стали актуальными дискуссии, какой момент считать началом развития — образование зиготы (момент слияния женской и мужской гамет), прикрепление зиготы к материнскому лону (конец 2-й недели оплодотворения) или же еще месяц спустя, когда проступают контуры будущих органов.
С эмбриолого-генетической точки зрения начало развития следует относить к еще более раннему времени, имея в виду весь период формирования женских половых клеток или яйцеклеток. Яйцеклетка начинает формироваться у будущих матерей, еще когда они были зародышами. Выдающийся эмбриолог Павел Григорьевич Светлов (друг Любищева) считал необходимым выделять особый предэмбриональный период развития. Он начинается со стадии обособления женских половых клеток и включает долгий период их формирования. В цитоплазме зрелой яйцеклетки уже имеется сложный каркас, отражающий наиболее общие черты архитектоники будущего организма (морфологические оси, обособление участков будущих органов). Стало быть, воздействие на цитоплазму, минуя хромосомы, может оказать существенное влияние на проявление и выражение признаков у потомства.
Что значит этот вывод применительно к человеку? Обособление будущих половых клеток начинается на стадии двухмесячного эмбриона, а в случае зрелой яйцеклетки заканчивается лишь через 14-15 лет, с началом полового созревания. Стоит немного задуматься, чтобы ясно представить вытекающий отсюда парадокс: наследственные признаки детей могут зависеть от условий, в которых происходила беременность у их бабушек! Заслуга П.Г. Светлова не только в том, что он теоретически обосновал этот вывод, но, счастливо сочетая в себе глубокого эмбриолога-теоретика и экспериментатора, впервые, пожалуй, доказал его в модельных опытах на мышах. Хотя бы в двух словах обрисую контуры некоторых его опытов.
Изучались сходные во всех отношениях две линии мышей-гибридов, носителей мутантного гена, вызывающего аномалию сетчатки глаз (микрофтальмия). Обе линии имели одинаковый генотип. Только у мышей одной гибридной линии матери были нормальные, а отцы мутантные, а у особей другой линии матери несли мутацию, а отцы были нормальные. От каждой из линий было получено потомство. И в том случае, где бабушки были мутантные, особи-внуки имели более сильное поражение глаз. Иными словами, наследственная аномалия матерей через цитоплазму яйцеклеток, формирующихся у зародышей, привела к усилению выражения этой мутации и степени аномальности глаз у внуков. Далее Светлов подобрал внешнее воздействие на яйцеклетки, которые улучшало у внучатого потомства «плохой» наследственный признак. Таковым оказалось кратковременное (20 мин) прогревание тела 8-дневного мышонка самки. Иными словами, была продемонстрирована передача по наследству измененных признаков, приобретенных яйцеклетками нагретых самок.
Молекулярный механизм наследования такого рода вариаций, массово индуцируемых сильнодействующими факторами среды в чувствительные периоды развития (а вовсе не всегда!), еще не установлен. Скорее всего, он связан с изменениями не в структуре генов, а с характером их взаимосвязей в сложных цепях формирования признака.
Краткие экскурсы в некоторые современные области изучения наследственной изменчивости показывают, что многое еще нам в этой сфере неизвестно, а многое, и в том числе старая проблема наследования приобретенных признаков, нуждается в ревизии. Обнаруженные аналоги «молекулярных жирафов» Ламарка показывают, что великий биолог вовсе не заслужил снисходительных насмешек, которыми по отношению к его наследию пестрят книги по эволюции. Их авторы абсолютно уверовали в достаточность данных классической генетики и во всемогущество естественного отбора. К каким курьезам ведет эта вера, проиллюстрирую на примере из широко известной книги английского зоолога Ричарда Докинза «Эгоистичный ген» («Selfish Gene»).
Докинз называет себя страстным дарвинистом. Для него нет решительно никаких преград при объяснении любых особенностей морфологии и поведения организмов любого уровня путем отбора. Так, в главе о половом отборе Докинз пытается дать ответ на вопрос, почему человек утратил приапову кость или бакулум, «ведь у многих млекопитающих в пенисе и в самом деле имеется бакулум — кость, придающая ему жесткость и помогающая удерживать эрекцию, … она есть даже у ближайших родичей человека — шимпанзе, хотя она у них очень мала». Вот селективное объяснение Докинза: «Совершенствуя под действием отбора свои диагностические способности, самки могут собирать по крупицам всевозможные данные о состоянии здоровья самца и судят о его способности справляться со стрессовыми ситуациями по напряженности и положению пениса. Однако наличие кости помешало бы этому! Не нужно быть особенно сильным или выносливым, чтобы иметь кость в пенисе; это доступно всякому. Таким образом, селективное давление со стороны женщин привело к утрате мужчинами бакулума потому, что только по-настоящему здоровые мужчины способны на действительно стойкую эрекцию, позволяющую женщинам без помех поставить правильный диагноз».
Огрехи подобного рода состоят в том, что гипотезы изобретаются постфактум и по всякому случаю новые, исходя из убежденной веры во всемогущество отбора и адаптивности любых различий между видами. Ведь если бы у мужчин сохранилась или бы даже увеличилась в размере приапова кость, то Докинз столь же остроумно объяснил бы нам, почему именно так действовал отбор! Не знаю, по Ламарку или же другими путями жирафы приобрели свою длинную шею. Но мне трудно согласиться с ходом доказательств дарвиниста Докинза, даже не сомневаясь в тонких диагностических способностях доисторических женщин.
